Google diabetesgr: ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ |ΔΙΑΒΗΤΗΣ-ΔΙΑΤΡΟΦΗ
Από το Blogger.
Latest Post
Εμφάνιση αναρτήσεων με ετικέτα ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ. Εμφάνιση όλων των αναρτήσεων
Εμφάνιση αναρτήσεων με ετικέτα ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ. Εμφάνιση όλων των αναρτήσεων

Παγκρεατικά πεπτίδια και ο ρολος τους στην έκκριση της ινσουλίνης (μέρος 8)

Written By Alexandros Moumtzis on Πέμπτη, 16 Φεβρουαρίου 2012 | 8:52 π.μ.


Αμυλοειδές πολυπεπτίδιο των νησιδίων (Αμυλίνη)

Το πρόδρομο μόριο της αμυλίνης αποτελείται από 87 αμινοξέα  το οποίο με τα από ενδοκυττάρια διαδικασία καταλήγει στο μόριο της αμυλίνης που  αποτελείται από 37 αμινοξέα.

Η επεξεργασία του μορίου της αμυλίνης συμβαίνει ταυτόχρονα με τη διαδικασία μετατροπής της πρε προ ινσουλίνης.  Ινσουλίνη και αμυλίνη εκκρίνονται ταυτόχρονα από τα β –κύτταρα  αλλά όχι ισόποσα .

Κατά τη διαδικασία παράγωγης της ένα τμήμα του μορίου της δεν πακετάρετε σε εκκριτικά κοκκία αλλά πολυμερίζεται σχηματίζοντας αδιάλυτα ινίδια  αμυλοιειδούς (Amyloid) ,θα πρέπει να τονίσουμε ότι η αμυλίνη είναι διαλυτή .

Το αμυλοειδές  εναπόθετε μεταξύ των  β κύτταρων  και στα τριχοειδή αγγεία  προκαλώντας ταυτόχρονα διαταραχή στην έκκριση της ινσουλίνης αλλά και καταστροφή στο ίδιο το κύτταρο .

Διαβητικοί ασθενείς τύπου 2 που χρειάστηκε να λάβουν τελικά  ινσουλίνη παρουσίασαν μεγαλύτερη εναπόθεση αμυλοειδούς σε σχέση με άλλους ασθενείς που ήταν ικανοί να παραμείνουν σε θεραπεία με αντιδιαβητικά δισκία    



Δεν είναι απόλυτα σαφές τι προκαλεί την εναπόθεση του αμυλοειδούς ,πιστεύεται ότι κάτι  τέτοιο είναι αποτέλεσμα της αυξημένης παράγωγης ινσουλίνης εξαιτίας αυξημένης περιφερικής αντίστασης οφειλόμενης σε παρουσία αντισωμάτων στους υποδοχής της γλυκόζης  . Η εναπόθεση του αμυλοειδούς παρατηρείται σε ανθρώπου ,μακάκους και γάτες αλλά όχι στα τρωκτικά.



Γλυκαγόνη

Όπως ήδη αναφέραμε  η γλυκαγόνη παράγεται από τα α κύτταρα των νησιδίων. Πρόκειται για ένα πεπτίδιο αποτελούμενο από 29 αμινοξέα . Η πρόδρομη ουσία της γλυκαγόνης ονομάζεται προ γλυκαγόνη η οποία εκτός από το πάγκρεας συναντιέται και στο γαστρεντερικό η οποία συνθέτει το GLP-1 καθώς και μια άλλη ινγκρετίνη που ονομάζεται GLP-2 η οποία βοήθα στην ανάπτυξη του γαστρεντερικού βλεννογόνου .

Η έκκριση της γλυκαγόνης ρυθμίζεται από τη παρουσία θρεπτικών ουσιών , από εκκρίσεις άλλων ορμονών των νησιδίων(ινσουλίνη –σωματοστατίνη ) και του γαστρεντερικού  από το αυτόνομο νευρικό σύστημα (υπογλυκαιμία ) καθώς  και από το συμπαθητικό .

Η γλυκαγόνη είναι ικανή να ισχυροποιήσει  το ερέθισμα έκκρισης ινσουλίνης  .

Η δράση αυτή επιτυγχάνεται με τη διέγερση του συστήματος αδενυλκυκλάσης cAMP , που στη συνέχεια θα ενεργοποιήσει τη πρωτεϊνική κινάση  με τελικό αποτέλεσμα την αύξηση ενδοκυττάριας συγκέντρωσης ιόντων ασβεστίου Ca 2+.



Σωματοστατίνη

Η σωματοστατίνη παράγεται  και από τα δ κύτταρα ,αλλά ανευρίσκεται και σε άλλους ιστούς όπως το ΚΝΣ ,το γαστρεντερικό σύστημα  (D cells).  Το πρόδρομο Μάριο της σωματοτοστατίνης είναι η προπροσωματοστατινη. Τα διάφοροι  τύποι σωματοστατίνης που παρατηρούνται σε διάφορους ιστούς τους σώματος είναι αποτέλεσμα του τρόπου διάσπασης του πρόδρομου μορίου της  πχ: SST -14 (14 αμινοξέα – νησίδια και νεφροί ) ,ενώ ο τύπος SST-28 (28 αμινοξέα –γαστρεντερικό ) .

Η σωματοστατίνη θεωρείται η ειρηνοποιός ορμόνη (peacemaker hormone) του ανθρωπίνου σώματος μιας που έχει τη δυνατότητα να ασκήσει ανασταλτική δράση δε μια πληθώρα κυττάρων .

H σωματοστατίνη λειτουργώντας παρακρινικά μπορεί να αναστείλει την έκκριση τόσο της   ινσουλίνη   αλλά και της γλυκαγόνης. Σε αντίθεση με τη γλυκαγόνη η σωματοστατίνη είναι ικανή να προκαλέσει αναστολή στη δράση της πρωτεΐνης G με αποτέλεσμα να μην δημιουργείται αύξηση της συγκέντρωσης  αδενυλκυκλάσης cAMP .



Παγκρεατικό πολυπεπτίδιο ,-παγκρεαστατίνη – πεπτίδιο – C

Το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡΤ ) παράγεται από τα F κύτταρα των νησιδίων και αποτελείται από 36 αμινοξέα ο ρόλος του δεν έχει γίνει ακόμα απόλυτα κατανοητώς αλλά θεωρείται ότι δεν επηρεάζει την έκκριση ινσουλίνης αλλά και της γλυκαγόνης . Η έκκρισης του καθορίζεται από το αυτόνομο νευρικό σύστημα ,αυξάνει σε περίπτωση λήψης τροφής και υπογλυκαιμίας

 Η παγκρεαστατίνη πρόκειται για ένα άλλο πεπτίδιο αποτελούμενο από 49 αμινοξέα που εκκρίνεται από τα β ,α και τα δ κύτταρο του παγκρέατος . Η  παγκρεαστατίνη ανευρέθηκε και στο νευρικό ιστό ,πρόδρομο μόριο της αποτελεί η χρωματογρανίνη Α .Όπως και στη περίπτωση του (ΡΡΤ ) ο ακριβής ρόλος της παγκρεαστατίνης δεν είναι απόλυτα κατανοητός ,θεωρείται από ότι αναστέλλει την έκκριση ινσουλίνης ως απάντηση σε ερέθισμα που έχει προκληθεί από γλυκόζη ή άλλα συστατικά της τροφής .

Το πεπτίδιο c όπως προαναφέραμε παράγεται σε ισομοριακή ποσότητα με την ινσουλίνη . Ο βιολογικός του ρόλος δεν είναι απόλυτα κατανοητός αλλά πιθανολογείται ότι αναστέλλει την έκκριση τόσο της γλυκόζης όσο και της γλυκαγόνης .

Η γρελίνη αποτελείται από 23 αμινοξέα πρώτο-ανακαλύφθηκε στο γαστρεντερικό σύστημα   αλλά έχει γίνει πλέον γνωστό ότι παράγεται και από τα Ε κύτταρα των νησιδίων . Πιστεύεται ότι παίζει ανασταλτικό ρολό στην έκκριση της ινσουλίνης .

Πεπτιδια του γαστρεντερικού -ινκρετίνες (μέρος 7)

Written By Alexandros Moumtzis on Τετάρτη, 15 Φεβρουαρίου 2012 | 9:33 μ.μ.


Ινκρετίνες – ινσουλινοτρόπες ορμόνες φυσιολογικοί ενισχυτές έκκρισης ινσουλίνης

Το  επονομαζόμενο  φαινόμενο (incretin effect) αποτελεί μια εργαστηριακή παρατήρηση , κατά την οποία παρατηρήθηκε σημαντική  αύξηση της εκκριτικής ικανότητας  των β –κυττάρων όσο αναφορά  τη παραγωγή ινσουλίνης σε περίπτωσης χορήγησης  γλυκόζης  μέσω του στόματος (orally)  σε σχέση με τις  περιπτώσεις  ενδοφλέβιας (ΙV) χορήγησης της. Οι ινκρετίνες συμβάλουν  στην ενίσχυση της εξαρτώμενης από τα επίπεδα γλυκόζης

πλάσματος έκκρισης ινσουλίνης . Η πρώτη παρατήρηση της επίδρασης του

«φαινομένου των ινκρετινών» έγινε το 1902, ενώ το 1932δόθηκε ο πρώτος ορισμός των ινκρετινών. Η απόδειξη του «φαινομένου των ινκρετινών» έγινε το 1964.

Τα πεπτίδια αυτά εκκρίνονται από επιθηλιακά κύτταρα του τοιχώματος στα οποία βρίσκονται  εξειδικευμένα ενδοκρινικά κύτταρα γαστρεντερικού που ενεργοποιούνται  κάθε φορά κατά τη διάρκεια απορρόφησης των μακροθρεπτικών συστατικών των τροφών.

Οι ινκρετίνες μεταφέρονται μέσω του αίματος στα νησίδια όπου ασκούν δράση σε υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης των β –κυττάρων, ενισχύοντας την έκκριση ινσουλίνης  .

Μέλη της  ομάδας των ινκρετινών αποτελούν το γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο (GIP) , το πεπτίδιο προσόμιο της γλυκαγόνης (GLP-1) και η χολεκυστοκινίνη  (CCK)  . Μπορούμε να  χαρακτηρίσουμε τις ινκρετίνες ως φυσικές αντιδιαβητικές ορμόνες .

Σαν πρώτη λειτουργιά των ινκρετινών αναφέραμε την ικανότητα τους να αυξάνουν την έκκριση της ινσουλίνης . Οι ινκρετίνες παράγονται από το γαστρεντερικό είναι λοιπόν σαν να με κάποιο τρόπο να προφυλάσσουν τα θρεπτικά συστατικά , έτσι ώστε αυτά να μπορούν να αποθηκευτούν σαν δομική ή καύσιμη υλη με τη βοήθεια της ινσουλίνης .

 Η δεύτερη σημαντική λειτουργία των ικρετινών αποτελεί η ικανότητα τους να περιορίζουν , εμποδίσουν  τη παραγωγή γλυκαγόνης που στη περίπτωση αυτή δεν είναι απαραίτητη μιας που έχουμε πληθώρα γλυκόζης .

φΗ τρίτη ιδιότητα των ινκρετινών είναι να περιορίζουν τη κινητικότητα του στομάχου και τα συνέπεια να αυξάνεται ο χρόνος παραμονής της τροφής στο στομάχι  έτσι ώστε  να διέρχεται με αργό ρυθμό στο λεπτό έντερο ,δίνοντας σε αυτό  το χρόνο  να απορροφήσει τα θρεπτικά συστατικά που περιέχουν  οι τροφές .

Η τέταρτη λειτουργία τους έχει να κάνει με την ικανότητα τους να δράσουν στον υποθάλαμο – υπόφυση (GLP)  σε περιπτώσεις που έχουμε συχνή κατανάλωση τροφής προκαλώντας με το τρόπο αυτό το αίσθημα του κορεσμού , ενώ ταυτόχρονα περιορίζουν   με το  τρόπο  αυτό τη συχνότητα έκκρισης τους .



Πεπτίδιο προσόμοιο της γλυκαγόνης– 1 (GLP )

Το GLP-1 ανακαλύφθηκε το 1985, αποτελείται από 30αμινοξέα και είναι προϊόν της μετατροπής της προγλυκαγόνης (μιας ορμόνης αποτελούμενης από 160 αμινοξέα)σε γλυκαγόνη. Η προγλυκαγόνη υφίσταται διαφορετική ενζυμική επεξεργασία σε κάθε ιστό, αποδίδοντας γλυκαγόνη στο πάγκρεας, ενώ στο κεντρικό νευρικό σύστημα τα κύρια προϊόντα είναι το GLP-1, το GLP-2 και η οξυντομοντουλίνη(παλαιότερα γνωστή ως εντερογλυκαγόνη).

Το  GLP παράγεται από τα γαστρεντερικά κύτταρα  L  που βρίσκονται  στο παχύ έντερο αλλά και σε μέρη του λεπτού εντέρου μετά τη λήψη τροφής . Επιπλέον, το GLP-1 αναστέλλει την in vitro την απόπτωση των β-κυττάρων του παγκρέατος. Η μορφή της προσλαμβανόμενης τροφής αλλά και η σύσταση της  επηρεάζει την έκκριση των GLP-1 καιGIP.

Συγκεκριμένα, τροφές πλούσιες σε υδατάνθρακες και λιπίδια προκαλούν μεγαλύτερη αύξηση των συγκεντρώσεων του GLP-1 (6–8 φορές), ενώ, αντίθετα, τροφέςπλούσιες σε πρωτεΐνες δεν προκαλούν έκκριση του GLP-1.

Επίσης, τροφές με υδαρή σύσταση προκαλούν μεγαλύτερη αύξηση του GLP-1 σε σύγκριση με γεύματα στερεάς σύστασης και ίδιου γλυκαιμικού φορτίου .

Η σύνδεση του GLP-1 με τον υποδοχέα του (GLP-1-R) προκαλεί αύξηση του ενδοκυττάριου cAMP, ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης Α, η οποία με τη

σειρά της προκαλεί τη φωσφορυλίωση πρωτεϊνών, που έχει ως τελικό αποτέλεσμα την αύξηση του ενδοκυττάριου Ca+2,την εκπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης και την απελευθέρωση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος

Δυστυχώς οι ινκρετiνες και το GLP  απενεργοποιούνται πολύ γρήγορα από τη δράση ενός ενζύμου που ονομάζεται διπεπτιδυλπεπτιδάση 4 (Dipertidyl protease A DPP-A) που προκαλεί αφαίρεση 2 αμινοξέων από το GLP και το καθιστά ανενεργό  , ο χρόνος ημίσειας ζωής του GLP είναι λιγότερο από 2 λεπτά .

 Το GLP-1 δεν μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα, καθώς διασπάται γρήγορα από το γαστρικό οξύ.7 Συνεπώς, για να επιτευχθούν θεραπευτικά επίπεδα του GLP-1 στο πλάσμα απαιτείται η υποδόρια ή η ενδοφλέβια χορήγησή του. Αλλά

και αυτή η οδός χορήγησης του GLP-1 παρουσιάζει το μεγάλο μειονέκτημα της διάσπασης του πεπτιδίου από το ένζυμο DPP-4

Το ένζυμο DPP-4 ανακαλύφθηκε το 1995, εντοπίζεται στην ψηκτροειδή παρυφή του εντερικού βλεννογόνου, στο νεφρικό επιθήλιο, στο ενδοθήλιο των τριχοειδών, αλλά και στη κυκλοφορία .

Μελέτες έδειξαν ότι σε φυσιολογικές συνθήκες η χορήγηση μικρών, γρήγορα απορροφούμενων γευμάτων επάγει την παραγωγή και την έκκριση του GIP ενώ, αντίθετα, τροφές που περιέχουν σύνθετα συστατικά, χορηγούμενες σε μεγάλες ποσότητες, επάγουν την έκκριση του GLP-1.

Πλέον είμαστε  ικανοί να παράγουμε  τη συνθετική μορφή του GLP κατά 50% ανάλογη της ινκρετίνης ,έχοντας τα ίδια αποτελέσματα με αυτή αλλά με κατά πολύ πιο αυξημένο χρόνο ημίσειας ζωής που μπορεί να φτάσει τις 2 ώρες . Το συνθετικό ανάλογο του GLP ονομάζεται Exanetide και βρίσκεται στους σιελογόνους αδένες  μιας δηλητηριώδους σαύρας που φέρει το όνομα( Gilla monster)  και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2 περιορίζοντας τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία  . Η εξενατίδη προέρχεται από το exendin-4, ένα πεπτίδιο αποτελούμενο από 39 αμινοξέα

Σε ασθενείς με ΣΔΤ2, η χορήγηση εξενατίδης προκάλεσε αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης και μείωση της παραγωγής γλυκαγόνης από το πάγκρεας, μειώνοντας τις μεταγευματικές τιμές γλυκόζης πλάσματος αλλά και τις τιμές γλυκόζης νηστείας σε συνδυασμό με απώλεια βάρους που κυμαίνεται μεταξύ (1,5 -3 Κgr).

 Η κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της εξενατίδης είναι η ναυτία, η εμφάνιση της οποίας εξαρτάται από τη χορηγούμενη δόση και δεν αποτελεί λόγο διακοπής της χορήγησης του φαρμάκου, καθώς υποχωρεί με  τη συνέχιση της θεραπείας.

Η λιραγλουτίδη (liralutide)είναι ανάλογο του GLP-1, αρκετά ανθεκτικό   στη δράση  του  ενζύμου  DPP-4,  με  χρόνο ημίσειας ζωής που ξεπερνά τις 12 ώρες .  H ανθεκτικότητα απέναντι στο DPP-4 επετεύχθητε με τη ενσωμάτωση στην ακολουθία του GLP-1ενός μορίου λιπαρού οξέος που περιορίζει το τρόπο αυτό την έκθεση   του στο DPP-4 .

Ο χρόνος ημίσειας ζωής των ινκρετινών μπορεί να αυξηθεί με τη χρήση  αναστολέων της DPP-4  , στη κατηγορία αυτή των φαρμάκων ανήκει η Σιταγλιπτίνη (sitagliprin ) που χρησιμοποιείται με επιτυχία σε διαβητικούς ασθενείς τύπου  2  .

Η DPP-4 είναι μια πεπτιδάση αποτελούμενη από 766 αμινοξέα, εντοπίζεται σε

πολλούς ιστούς, καθώς και στα Β-κύτταρα και τα Τ-κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.



Γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο (GIP)

Εκκρίνεται από τα Κ κύτταρα στο εγγύς έντερο (δωδεκαδάκτυλο και εγγύς νήστιδα) .Δεσμεύεται από ειδικούς υποδοχής της κυτταρικής μεμβράνης του β –κυττάρου  και διεγείρει τη παράγωγη cAMP που οδηγεί σε αύξηση έκκρισης ινσουλίνης .

 Η έλλειψη του υποδοχέα του GIP σε πειραματόζωα    τα κατέστησε να έχουν  διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη και υψηλές τιμές γλυκόζης νηστείας. Το GIP εκκρίνεται μόνο σε περιπτώσεις όπου η τιμή της γλυκόζης του πλάσματος είναι υψηλή .

Εκτός  από  την  έκκριση  ινσουλίνης,  το  GIP  συντελεί στο μεταβολισμό  των  λιπιδίων,  προάγει  τη  μετατροπή  των

ελεύθερων  λιπαρών  οξέων(FFA )  σε  τριγλυκερίδια,  ενεργοποιώντας τη λιποπρωτεϊνική λιπάση και βοηθά τον πολλαπλασιασμό των β-κυττάρων του παγκρέατος.

Σε αντίθεση με το GLP το GIP  δεν εμποδίζει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και δεν μειώνει τη ταχύτητα κένωσης του στομάχου .

Μουμτζής Αλέξανδρος
Ιατρός ενδοκρινολόγος ειδικός εφαρμογών διαιτητικής

Η δράση των μακροθρεπτικών στην έκκριση της ινσουλίνης (μέρος 6)


Η δράση των αμινοξέων στην έκκριση της ινσουλίνης

Αρκετά αμινοξέα μπορούν να διεγείρουν την έκκριση της ινσουλίνης ,δρώντας συνεργικά  με τη  γλυκόζη ,ενισχύοντας τη δράση της  . Ορισμένα όμως αμινοξέα όπως η Λευκίνη , η Λυσίνη και η Αργινίνη ,Ιστιδίνη , Γλουταμίνη  μπορούν και ανεξάρτητα από τη παρουσία γλυκόζης να προκαλέσουν έκκριση ινσουλίνης .

 Η είσοδος της Λευκίνης στο β κύτταρο) έχει σαν αποτέλεσμα να μειωθεί η διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης στα ιόντα Καλίου που αιχμαλωτίζονται στο εσωτερικό του κυττάρου ενισχύοντας με αυτό το τρόπο την αποπόλωση της μεμβράνης .

 Η πολικότητα που παρουσιάζουν τα αμινοξέα Αργινίνη και Λυσίνη με την  είσοδος τους στο εσωτερικό του β- κυττάρου βοηθούν  επίσης στην αποπόλωση της μεμβράνης  επιτρέποντας την είσοδο των ιόντων ασβεστίου . Η έκκριση στη συνέχεια ινσουλίνης επηρεάζει και το μεταβολισμό των ίδιων των  αμινοξέων , μιας που η ινσουλίνη βοήθα στη μεταφορά τους στα κύτταρα, συμβάλει  στο σχηματισμό ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών αλλά ταυτόχρονα αποτρέπει  και τη διάσπαση των νέο σχηματιζόμενων



Λιπαρά οξέα

Όπως και τα αμινοξέα  έτσι και τα λιπαρά οξέα μπορούν να ενεργοποιήσουν την έκκριση της ινσουλίνης . Τα μακράς αλύσου λιπαρά οξέα (16 -18 άτομα άνθρακα) μπορούν να θεωρηθούν ως ισχυροί διεγέρτες της έκκρισης ινσουλίνης αλλά ταυτόχρονα αχούν τη τάση να μειώνουν το ρυθμό παραγωγής προ ινσουλίνης μετά από ερέθισμα οφειλόμενο σε παρουσία γλυκόζης  .

Μέχρι τώρα αναλύσαμε το τρόπο με τον οποίο τα 3 μακροθρεπτικά  συστατικά μπορούν να προκαλέσουν την έκκριση της ινσουλίνης .

Ο κυριότερος παράγοντας που καθορίζει την έκκριση ινσουλίνες στα θηλαστικά όπως και στον άνθρωπο είναι η συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα .
 Σε συγκεντρώσεις γλυκόζης κάτω των 100 mg/dl δεν έχουμε σημαντική έκκριση ινσουλίνης , η έκκριση της όμως συμβαδίζει  με την αύξηση της  τιμή της γλυκόζης. Στα  300 mg/dl γλυκόζης  η έκκριση της  ινσουλίνης καταλήγει στο μέγιστο της 

Μουμτζής Αλέξανδρος
Ιατρός ενδοκρινολόγος ειδικός εφαρμογών διαιτητικής

Δίαυλοι ασβεστιου Voltage sensitive calcium channels-L(μέρος 5)


Οι δίαυλοι αυτοί λειτουργούν ανάλογα με τις τιμές δυναμικού που επικρατούν στο εσωτερικό των β κύτταρων . Έχει διαπιστωθεί η παρουσία περίπου 500 Ltype channels στα κύτταρα β.

Όταν λοιπόν στο εσωτερικό του κυττάρου η διαφορά δυναμικού είναι της τάξης των – 70 mv οι δίαυλοι παραμένουν κλειστοί .

Οι δίαυλοι αυτοί μεταφέρουν ιόντα Ca από το εξωκυττάριο χώρο (μεγάλης συγκέντρωσης) στον εσωτερικό χώρο (μικρής συγκέντρωσης) αλλά το άνοιγμα  τους εξαρτάται από τη διαφορά δυναμικού που επικρατεί .

Μετά την αποπόλωση  της κυτταρικής μεμβράνης αυτό έχει σαν αποτέλεσμα το άνοιγμα των καναλιών και την είσοδο ιόντων ασβεστίου στο εσωτερικό του κυττάρου .

Η είσοδος ιόντων ασβεστίου  είναι καθοριστικής σημασίας για την ευαισθητοποίηση των β κυττάρων  και πιο συγκεκριμένα συστημάτων παρόντα  στα β κύτταρα ικανά να ανιχνεύσουν αλλαγές στη συγκέντρωση του ασβεστίου  και να κινητοποιήσουν calcium dependent kinases    όπως : (myosin light chain- calcium phosphorolipid dependent kinasescalcium /calmodulindependent kinases )  .

 H παρουσία ασβεστίου θα αναγκάσει τα εκκριτικά κοκκία να κινηθούν προς τη κυτταρική   μεμβράνη  και ταυτόχρονα θα ενεργοποιήσει το σύστημα μικροσωληνίσκων – πρωτεϊνών που αναφέραμε δημιουργώντας  το δίκτυο πάνω στο οποίο θα κινηθεί το κοκκίο .

Μικρές αλλαγές στη συγκέντρωση του ασβεστίου μπορούν  να προκαλέσουν και αλλά θρεπτικά συστατικά όπως αμινοξέα  ή και ορμόνες γλυκαγόνη  πεπτίδια  ,νευροδιαβιβαστές όπως η ακετυλεχολινη .

 Οι παράγοντες αυτοί από μόνοι τους δεν μπορούν να προκαλέσουν έκκριση ινσουλίνης  αλλά μπορούν να δράσουν συνεργικά πάντα μαζί με τη γλυκόζη ενισχύοντας  τη δράση της .


Η εξωκυτταρια συγκέντρωση ιόντων ασβεστίου παίζει μεν καθοριστικό ρόλο με στην έκκριση της ινσουλίνης αλλά δεν επηρεάζει τη σύνθεση της προ –ινσουλίνης σύμφωνα με πολλά ερευνητικά στοιχεία . Το ίδιο ισχύει και για αναστολείς ασβεστίου όπως η calmodulin kinase η οποία περιορίζει μεν την έκκριση ινσουλίνης άλλα δεν έχει κανένα αποτέλεσμα όσο αναφορά τη παράγωγη της προ ινσουλίνης .

 Η παρουσία ιόντων Mg2+ είναι σημαντική για την παράγωγη της προ ινσουλίνης .

 Θα πρέπει να τονίσουμε ότι τα μακράς αλύσου λιπαρά οξέα θεωρούνται μεν διεγέρτες της έκκρισης ινσουλίνης άλλα ταυτόχρονα έχουν τη τάση να αναστέλλουν τη βιοσύνθεση της προ ινσουλίνης μετά από διέγερση των β κυττάρων από γλυκόζη

Μουμτζής Αλέξανδρος
Ιατρός ενδοκρινολόγος ειδικός εφαρμογών διαιτητικής

Τριφωσφορική αδενοσίνη διαύλοι καλίου(ATP –sensitive potassium channels)μέρος 5

Written By Alexandros Moumtzis on Δευτέρα, 13 Φεβρουαρίου 2012 | 8:05 μ.μ.


Τα κανάλια αυτά σε φυσιολογικές συνθήκες παραμένουν ανοιχτα και προωθούν ιόντα καλίου από το εσωτερικό του Β κυττάρου στον εξωκυτταριο χώρο .
Η μετανάστευση θετικών ιόντων στο εξωτερικό του β κυττάρου δημιουργεί έναν
εξωκυττάριο χώρο με ηλεκτροθετική φόρτιση σε σχέση με  τον ενδοκυττάριο χώρο που φορτίζεται αρνητικά  δημιουργώντας έτσι μια διαφορά  δυναμικού κατά μήκος της κυτταρικής μεμβράνης της τάξης των -70 mv.

Το άνοιγμα ή το κλείσιμο του διαύλου εξαρτάται από την ενδοκυττάρια συγκέντρωση του ADP , έτσι όταν η τιμή του ΑDP είναι αυξημένη  και κατά συνέπεια η συγκέντρωση του ΑΤΡ χαμηλή  ο δίαυλος παραμένει ανοιχτός και ιόντα καλίου μεταφέρονται στο εξωτερικό .

  Η κάθε αλλαγη της σχέσης ΑΤΡ / ΑDP στο εσωτερικό του β κυττάρου  καθορίζει το άνοιγμα ή το κλείσιμο του καναλιού . Το ΑΤΡ λοιπόν αποτελεί το ρυθμιστή της λειτουργιάς των καναλιών αυτών .

Στη περίπτωση μας έχουμε αυξημένη ποσότητα ΑΤΡ που δημιουργήθηκε από το μεταβολισμό της γλυκόζης όταν αυτή με τη βοήθεια του μεταφορέα της οδηγήθηκε στο εσωτερικό του κυττάρου. Η αυξημένη λοιπόν τιμή του ΑΤΡ θα προκαλέσει κλείσιμο του διαύλου και κατά συνέπεια σταμάτημα της μετακίνησης ιόντων Καλίου έξω από το β κύτταρο.

Η παραμονή θετικών ιόντων στο εσωτερικό του κυττάρου σταδιακά θα αυξήσει το θετικό  φορτίο σε σχέση με τις προηγούμενες αρνητικές τιμες  που επικρατούσαν στο εσωτερικό με τελικό αποτέλεσμα να προκαλέσει depolarization της μεμβράνης που πλέον το δυναμικό της θα βρίσκεται περίπου στα -50 mv.

Η αποπόλωση  της κυτταρικής μεμβράνης θα σηματοδοτήσει το επόμενο καθοριστικό στάδιο , όσο αναφορά της έκκριση της ινσουλίνης  ,που αποτελεί η ενεργοποίηση των (voltage sensitive calcium channels)

Ας δούμε μερικά στοιχεία σχετικά με τους διάλους τριφωσφορικής αδενοσίνης

Οι δίαυλοι αυτοί  σχηματίζονται από 4 υπομονάδες διαύλων καλίου (Κιr 6,2) και 4 υπομονάδες υποδοχέων σουλφονυλουριων ( SUR 1). Ta (kir 6,2) σχηματίζουν ένα πόρο , μια τρύπα  και γύρω από το πόρο αυτό και σε κάθε υπομοναδα καλίου βρίσκεται τοποθετημένος  ένας υποδοχέας SUR.
Ο κάθε ένας υποδοχέας SUR είναι ικανός να δεσμεύσει ΑΤΡ . Τα ιόντα καλίου διέρχονται μέσο του πόρου  . Οι τιμές του ATP καθορίζουν το άνοιγμα η το κλείσιμο του καναλιού ,αλλά και ο ρυθμιστικός ρόλος των SUR υποδοχέων.  Η προσκόλληση ΑΤΡ ακόμη και σε ένα από τους 4 υποδοχείς είναι ικανή να κλείσει το δίαυλο .

Γενετικά λάθη στα γονίδια που ελέγχουν τα  (Kir)  δημιουργούν τη συγγενή υπερ-ινσουλιναιμία στη παιδική ηλικία ( permanent neonatal diabetes) που χαρακτηρίζεται από υπερβολική και άναρχη έκκριση ινσουλίνης .

Μεταλλάξεις τόσο στους (Κir6,2) οσο και στους (SUR 1) δημιουργούν τη λεγόμενη παθολογική κατάσταση της (persisted hyperinsulinemic hypoglygemia of the infancy )που χαρακτηρίζεται από αυξημένη έκκριση ινσουλίνης ενώ ταυτόχρονα επικρατεί σοβαρή υπογλυκαιμία .

Έκτος από γενετικά λάθη φάρμακα όπως (σουλφονυλουριες και meglitinatide) μπορούν να δράσουν πάνω στους διαύλους καλίου .
Μουμτζής Αλέξανδρος
Ενδοκρινολόγος-Ειδικός εφαρμογών διαιτητικής

Μηχανισμός έκκρισης της ινσουλίνης (μέρος 4)


Όπως προφέρθηκε το πιο ισχυρό ερέθισμα για τη έκκριση ινσουλίνης αποτελεί η παρουσία γλυκόζης αλλά και άλλων μακροθρεπτικών στο  αίμα .

Η γλυκόζη εφόσον έχει εισέρθει στη κυκλοφορία του αίματος  φτάνει στα β κύτταρα και με τη βοήθεια του μεταφορέα της που βρίσκεται στη επιφάνεια των β κύτταρων  δεσμεύεται απ αυτόν και μεταφέρετε στο εσωτερικό .

 Ο μεταφορέας αυτός (GLUT -2 glycose transporter- type 2) είναι υπεύθυνος για τη μεταφορά , για τη μεταφορά γλυκόζης και σε αλλά όργανα πέρα από το πάγκρεας ,όπως το ήπαρ και οι νεφροί .

Από τη στιγμή που η γλυκόζη εισέρχεται στο εσωτερικό του κύτταρου θα πρέπει να φωσφορυλιωθεί ,ώστε να μην είναι ικανή να διαφύγει στο εξωτερικό του κυττάρου ,θα πρέπει δε να σημειωθεί ότι ο GLUT -2 μεταφορέας έχει την ικανότητα της αμφίδρομης μεταφοράς.

 Το ενζυμο που προκαλεί φωσφορυλίωση της γλυκόζη ονομάζεται γλυκοκινάση ( glucose kinase  ) και μετατρέπει τη γλυκόζη σε 6-φωσφορικη γλυκόζη .

 Πλέον το μόριο της γλυκόζης έχει απόκτηση πολικότητα γεγονός που το καθιστά ανίκανο να κινηθεί προς τη κατεύθυνση της κυτταρικής μεμβράνης που διαθέτει πολιτικότητα και στην όποια βρίσκεται ο μεταφορέας  GLUT2 .
Ο αισθητήρας λοιπόν των β κύτταρων όσο αναφορά τη γλυκόζη , εφόσον αυτή εισέρθει πρώτα στο εσωτερικό του κυττάρου αποτελεί το ενζυμο glucose
kinase , στο ενζυμο αυτό είναι δυνατόν να συμβούν μεταλλάξεις με αποτέλεσμα η φωσφοριολιωση της γλυκόζης ( 6G à G-6P) να γίνεται με πολύ αργό  ρυθμό και μέρος της γλυκόζης που δεν εχει φωσφοριλιωθει να διαφεύγει από το κύτταρο . Το γεγονός αυτό θα επιβραδύνει τις διαδικασίες έκκρισης της ινσουλίνης  προκαλώντας υπεργλυκαιμία . Το φαινόμενο αυτό παρατηρείται σε άτομα με διαβήτη ΙΙ που ονομάζεται MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young )

Στη συνέχεια η γλυκόζη θα μεταβολιστεί υπό αερόβιες συνθήκες παράγοντας πυρουβικό οζυ (pyruvate acid)  το οποίο  θα εισέρθει στα μιτοχόνδρια όπου  θα μεταβολιστεί  με σκοπό τη παραγωγή ενέργειας με τη μορφή ATP .

Αποτέλεσμα του μεταβολισμού της γλυκόζης είναι να παρουσιαστεί αυξήσει του επιπέδου του ΑΤΡ στο εσωτερικό του β κυττάρου με ταυτόχρονη μείωση του επιπέδου του ADP κάτι που είναι αναμενόμενο  .

Όπως θα δούμε στη συνέχεια αυτή η αλλαγή  αναλογίας ΑΤΡ/ ΑDP  είναι καθοριστικής σημασίας όσο αναφορά την έκκριση της ινσουλίνης και επηρεάζει  μια ομάδα ειδικών διαύλων που βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη των β κύτταρων και ονομάζονται (ATPsensitive potassium channels) . 
Μουμτζής Αλέξανδρος
Ενδοκρινολόγος-Ειδικός εφαρμογών διαιτητικής

Βιοσύνθεση της ινσουλίνης (μέρος 3)



Τα β –κύτταρα είναι υπεύθυνα για τη παράγωγη , αποθήκευση και έκκριση της ινσουλίνης   . Η ινσουλίνη είναι ένα πολυπεπτίδιο και η σύνθεση της θα ακολουθήσει το τρόπο σύνθεσης των πρωτεϊνών .

Ο πιο ισχυρός παράγοντας ενεργοποίησης των β κυττάρων με σκοπό τη παράγωγη ινσουλίνης αποτελεί η γλυκόζη .

Η  ανίχνευση  λοιπόν παρουσίας γλυκόζης στο αίμα από τα  β – κύτταρα  θα στείλει μήνυμα στο πύρινα του κύτταρου όπου βρίσκεται το γονίδιο υπεύθυνο για τη σύνθεση της  ινσουλίνης .

Το γονίδιο αυτό βρίσκεται στο βραχύ άκρο του 11 χρωμοσώματος .Το γονίδιο αυτό θα ενεργοποιηθεί  η διπλή έλικα του DNA θα ανοίξει και θα αρχίσει η μεταγραφή με σκοπό τη δημιουργία  του αγγελιοφόρου RNA (messengerRNA). Το m-RNA στη συνέχεια θα κινηθεί στο κυτταρόπλασμα με σκοπό να συνεχιστεί η πρωτεινοσύνθεση .

Για το λόγο αυτό θα ενωθεί με τα  ριβοσωμάτια  μιας που το οργανίδια  αυτά κατέχουν την ικανότητα μετατροπής των τριπλετών βάσεων του m-RNA  σε αλληλουχία πλέον αμινοξέων και κατά επέκταση τη δημιουργία πεπτιδίων .

Με τη βοήθεια των  ριβοσωμάτων στο ενδοπλασματικό δίκτυο  θα σχηματιστεί το  πρόδρομο μόριο της ινσουλίνης  που ονομάζεται πρε-προ-ινσουλινη  ( preproinsulin) .

Το πρόδρομο αυτό μόριο που είναι βιολογικά ανενεργό  αποτελείται από 110 αμινοξέα  ενώ το  μόριο της ενεργούς ινσουλίνης περιέχει 86 αμινοξέα .

 Η πρε-προ-ινσουλίνηη αποτελείται από 3 μέρη .

Το πρώτο  μέρος (αυτό που αρχικά κατασκευάζεται από το ριβοσωμάτια  ονομάζεται  initial signal segment .

 Το δεύτερο μέρος αποτελείται από 2 αλλά  υπο τμήματα ένα αρχικό τμήμα που ονομάζεται  B αλυσίδα (Β –chain ) και ένα δεύτερο μέρος που αποτελεί κομμάτι του λεγόμενου συνδετικού πεπτιδίου  ( connective peptide ) .

Θα πρέπει να τονίσουμε  ότι το συνδετικό αυτό πεπτίδιο δεν είναι το ίδιο με το C- πεπτίδιο ( C-peptide ) στο όποιο θα αναφερθούμε στη συνέχεια .

Το τρίτο μέρος αποτελείται από το υπόλοιπο μέρος του συνδετικού πεπτιδίου και ένα άλλο μέρος που ονομάζεται Α αλυσίδα (Α –Chain) .

 O ρόλος του  initial signal segment που είναι υδρόφοβο είναι να μεταφέρει το μόριο της πρε-προ-ινσουλίνηςς στο ενδοπλασματικό δίκτυο.

 Στο signalrecognition peptide περιέχεται το signal recognition particle (SRP) το οποίο θα ενωθεί με τον υποδοχέα του  (SRP receptor )ο όποιος βρίσκεται στην επιφάνεια του ενδοπλασματικού δικτύου. 



Στη συνέχεια και αλλά ριβοσωμάτια θα προσκολληθούν στο ενδοπλασματικο δίκτυο και θα αρχίσουν να συνθέτουν το κάθε ένα κομμάτια της πρωτεϊνικής αλυσίδας της πρε-προ-ινσουλίνης . Τα διάφορα τμήματα  της  αλυσίδας θα ενωθούν μεταξύ τους  και το νέο μόριο θα αρχίσει να καμπυλώνεται . Πλέον έχει δημιουργηθεί η πρε –προ –ινσουλίνη .

Όταν πλέον αυτή έχει δημιουργηθεί το initial  signal sequence με τη δράση ενδοπεπτιδασων θα αφαιρεθεί .  

Η αποκοπή του αρχικού αυτού τμήματος θα δημιουργήσει τη λεγόμενη προ-ινσουλίνη ,η  οποία δεν περιέχει με το initial signal sequence  και τα διάφορα τμήματα της συνδέονται με δισουλφιδικούς δεσμούς .

Η  ανίχνευση  λοιπόν παρουσίας γλυκόζης στο αίμα από τα  β – κύτταρα  θα στείλει μήνυμα στο πύρινα του κύτταρου όπου βρίσκεται το γονίδιο υπεύθυνο για τη σύνθεση της  ινσουλίνης .

Το γονίδιο αυτό βρίσκεται στο βραχύ άκρο του 11 χρωμοσώματος .Το γονίδιο αυτό θα ενεργοποιηθεί  η διπλή έλικα του DNA θα ανοίξει και θα αρχίσει η μεταγραφή με σκοπό τη δημιουργία  του αγγελιοφόρου RNA (messengerRNA). Το m-RNA στη συνέχεια θα κινηθεί στο κυτταρόπλασμα με σκοπό να συνεχιστεί η πρωτεινοσύνθεση .

Για το λόγο αυτό θα ενωθεί με τα  ριβοσωμάτια  μιας που το οργανίδια  αυτά κατέχουν την ικανότητα μετατροπής των τριπλετών βάσεων του m-RNA  σε αλληλουχία πλέον αμινοξέων και κατά επέκταση τη δημιουργία πεπτιδίων .

Με τη βοήθεια των  ριβοσωμάτων στο ενδοπλασματικό δίκτυο  θα σχηματιστεί το  πρόδρομο μόριο της ινσουλίνης  που ονομάζεται πρε-προ-ινσουλινη  ( preproinsulin) .

Το πρόδρομο αυτό μόριο που είναι βιολογικά ανενεργό  αποτελείται από 110 αμινοξέα  ενώ το  μόριο της ενεργούς ινσουλίνης περιέχει 86 αμινοξέα .

 Η πρε-προ-ινσουλίνηη αποτελείται από 3 μέρη .

Το πρώτο  μέρος (αυτό που αρχικά κατασκευάζεται από το ριβοσωμάτια  ονομάζεται  initial signal segment .

 Το δεύτερο μέρος αποτελείται από 2 αλλά  υπο τμήματα ένα αρχικό τμήμα που ονομάζεται  B αλυσίδα (Β –chain ) και ένα δεύτερο μέρος που αποτελεί κομμάτι του λεγόμενου συνδετικού πεπτιδίου  ( connective peptide ) .

Θα πρέπει να τονίσουμε  ότι το συνδετικό αυτό πεπτίδιο δεν είναι το ίδιο με το C- πεπτίδιο ( C-peptide ) στο όποιο θα αναφερθούμε στη συνέχεια .

Το τρίτο μέρος αποτελείται από το υπόλοιπο μέρος του συνδετικού πεπτιδίου και ένα άλλο μέρος που ονομάζεται Α αλυσίδα (Α –Chain) .

 O ρόλος του  initial signal segment που είναι υδρόφοβο είναι να μεταφέρει το μόριο της πρε-προ-ινσουλίνηςς στο ενδοπλασματικό δίκτυο.

 Στο signalrecognition peptide περιέχεται το signal recognition particle (SRP) το οποίο θα ενωθεί με τον υποδοχέα του  (SRP receptor )ο όποιος βρίσκεται στην επιφάνεια του ενδοπλασματικού δικτύου. 



Στη συνέχεια και αλλά ριβοσωμάτια θα προσκολληθούν στο ενδοπλασματικο δίκτυο και θα αρχίσουν να συνθέτουν το κάθε ένα κομμάτια της πρωτεϊνικής αλυσίδας της πρε-προ-ινσουλίνης . Τα διάφορα τμήματα  της  αλυσίδας θα ενωθούν μεταξύ τους  και το νέο μόριο θα αρχίσει να καμπυλώνεται . Πλέον έχει δημιουργηθεί η πρε –προ –ινσουλίνη .

Όταν πλέον αυτή έχει δημιουργηθεί το initial  signal sequence με τη δράση ενδοπεπτιδασων θα αφαιρεθεί .  

Η αποκοπή του αρχικού αυτού τμήματος θα δημιουργήσει τη λεγόμενη προ-ινσουλίνη ,η  οποία δεν περιέχει με το initial signal sequence  και τα διάφορα τμήματα της συνδέονται με δισουλφιδικούς δεσμούς .


Μουμτζής Αλέξανδρος
Ενδοκρινολόγος-Ειδικός εφαρμογών διαιτητικής




Δημοφιλή Άρθρα

Η ιστοσελίδα δεν είναι υπεύθυνη για το περιεχόμενο των εξωτερικών συνδέσεων ,είτε των διαφημισεων που περιέχει.
 
Support : Creating Website | Johny Template | Mas Template
Copyright © 2013. diabetesgr - All Rights Reserved
Template Created by Creating Website Published by Mas Template
Proudly powered by Blogger