Google Πεπτιδια του γαστρεντερικού -ινκρετίνες (μέρος 7) | diabetesgr
Home » , » Πεπτιδια του γαστρεντερικού -ινκρετίνες (μέρος 7)

Πεπτιδια του γαστρεντερικού -ινκρετίνες (μέρος 7)

Written By Alexandros Moumtzis on Τετάρτη, 15 Φεβρουαρίου 2012 | 9:33 μ.μ.


Ινκρετίνες – ινσουλινοτρόπες ορμόνες φυσιολογικοί ενισχυτές έκκρισης ινσουλίνης

Το  επονομαζόμενο  φαινόμενο (incretin effect) αποτελεί μια εργαστηριακή παρατήρηση , κατά την οποία παρατηρήθηκε σημαντική  αύξηση της εκκριτικής ικανότητας  των β –κυττάρων όσο αναφορά  τη παραγωγή ινσουλίνης σε περίπτωσης χορήγησης  γλυκόζης  μέσω του στόματος (orally)  σε σχέση με τις  περιπτώσεις  ενδοφλέβιας (ΙV) χορήγησης της. Οι ινκρετίνες συμβάλουν  στην ενίσχυση της εξαρτώμενης από τα επίπεδα γλυκόζης

πλάσματος έκκρισης ινσουλίνης . Η πρώτη παρατήρηση της επίδρασης του

«φαινομένου των ινκρετινών» έγινε το 1902, ενώ το 1932δόθηκε ο πρώτος ορισμός των ινκρετινών. Η απόδειξη του «φαινομένου των ινκρετινών» έγινε το 1964.

Τα πεπτίδια αυτά εκκρίνονται από επιθηλιακά κύτταρα του τοιχώματος στα οποία βρίσκονται  εξειδικευμένα ενδοκρινικά κύτταρα γαστρεντερικού που ενεργοποιούνται  κάθε φορά κατά τη διάρκεια απορρόφησης των μακροθρεπτικών συστατικών των τροφών.

Οι ινκρετίνες μεταφέρονται μέσω του αίματος στα νησίδια όπου ασκούν δράση σε υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης των β –κυττάρων, ενισχύοντας την έκκριση ινσουλίνης  .

Μέλη της  ομάδας των ινκρετινών αποτελούν το γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο (GIP) , το πεπτίδιο προσόμιο της γλυκαγόνης (GLP-1) και η χολεκυστοκινίνη  (CCK)  . Μπορούμε να  χαρακτηρίσουμε τις ινκρετίνες ως φυσικές αντιδιαβητικές ορμόνες .

Σαν πρώτη λειτουργιά των ινκρετινών αναφέραμε την ικανότητα τους να αυξάνουν την έκκριση της ινσουλίνης . Οι ινκρετίνες παράγονται από το γαστρεντερικό είναι λοιπόν σαν να με κάποιο τρόπο να προφυλάσσουν τα θρεπτικά συστατικά , έτσι ώστε αυτά να μπορούν να αποθηκευτούν σαν δομική ή καύσιμη υλη με τη βοήθεια της ινσουλίνης .

 Η δεύτερη σημαντική λειτουργία των ικρετινών αποτελεί η ικανότητα τους να περιορίζουν , εμποδίσουν  τη παραγωγή γλυκαγόνης που στη περίπτωση αυτή δεν είναι απαραίτητη μιας που έχουμε πληθώρα γλυκόζης .

φΗ τρίτη ιδιότητα των ινκρετινών είναι να περιορίζουν τη κινητικότητα του στομάχου και τα συνέπεια να αυξάνεται ο χρόνος παραμονής της τροφής στο στομάχι  έτσι ώστε  να διέρχεται με αργό ρυθμό στο λεπτό έντερο ,δίνοντας σε αυτό  το χρόνο  να απορροφήσει τα θρεπτικά συστατικά που περιέχουν  οι τροφές .

Η τέταρτη λειτουργία τους έχει να κάνει με την ικανότητα τους να δράσουν στον υποθάλαμο – υπόφυση (GLP)  σε περιπτώσεις που έχουμε συχνή κατανάλωση τροφής προκαλώντας με το τρόπο αυτό το αίσθημα του κορεσμού , ενώ ταυτόχρονα περιορίζουν   με το  τρόπο  αυτό τη συχνότητα έκκρισης τους .



Πεπτίδιο προσόμοιο της γλυκαγόνης– 1 (GLP )

Το GLP-1 ανακαλύφθηκε το 1985, αποτελείται από 30αμινοξέα και είναι προϊόν της μετατροπής της προγλυκαγόνης (μιας ορμόνης αποτελούμενης από 160 αμινοξέα)σε γλυκαγόνη. Η προγλυκαγόνη υφίσταται διαφορετική ενζυμική επεξεργασία σε κάθε ιστό, αποδίδοντας γλυκαγόνη στο πάγκρεας, ενώ στο κεντρικό νευρικό σύστημα τα κύρια προϊόντα είναι το GLP-1, το GLP-2 και η οξυντομοντουλίνη(παλαιότερα γνωστή ως εντερογλυκαγόνη).

Το  GLP παράγεται από τα γαστρεντερικά κύτταρα  L  που βρίσκονται  στο παχύ έντερο αλλά και σε μέρη του λεπτού εντέρου μετά τη λήψη τροφής . Επιπλέον, το GLP-1 αναστέλλει την in vitro την απόπτωση των β-κυττάρων του παγκρέατος. Η μορφή της προσλαμβανόμενης τροφής αλλά και η σύσταση της  επηρεάζει την έκκριση των GLP-1 καιGIP.

Συγκεκριμένα, τροφές πλούσιες σε υδατάνθρακες και λιπίδια προκαλούν μεγαλύτερη αύξηση των συγκεντρώσεων του GLP-1 (6–8 φορές), ενώ, αντίθετα, τροφέςπλούσιες σε πρωτεΐνες δεν προκαλούν έκκριση του GLP-1.

Επίσης, τροφές με υδαρή σύσταση προκαλούν μεγαλύτερη αύξηση του GLP-1 σε σύγκριση με γεύματα στερεάς σύστασης και ίδιου γλυκαιμικού φορτίου .

Η σύνδεση του GLP-1 με τον υποδοχέα του (GLP-1-R) προκαλεί αύξηση του ενδοκυττάριου cAMP, ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης Α, η οποία με τη

σειρά της προκαλεί τη φωσφορυλίωση πρωτεϊνών, που έχει ως τελικό αποτέλεσμα την αύξηση του ενδοκυττάριου Ca+2,την εκπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης και την απελευθέρωση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος

Δυστυχώς οι ινκρετiνες και το GLP  απενεργοποιούνται πολύ γρήγορα από τη δράση ενός ενζύμου που ονομάζεται διπεπτιδυλπεπτιδάση 4 (Dipertidyl protease A DPP-A) που προκαλεί αφαίρεση 2 αμινοξέων από το GLP και το καθιστά ανενεργό  , ο χρόνος ημίσειας ζωής του GLP είναι λιγότερο από 2 λεπτά .

 Το GLP-1 δεν μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα, καθώς διασπάται γρήγορα από το γαστρικό οξύ.7 Συνεπώς, για να επιτευχθούν θεραπευτικά επίπεδα του GLP-1 στο πλάσμα απαιτείται η υποδόρια ή η ενδοφλέβια χορήγησή του. Αλλά

και αυτή η οδός χορήγησης του GLP-1 παρουσιάζει το μεγάλο μειονέκτημα της διάσπασης του πεπτιδίου από το ένζυμο DPP-4

Το ένζυμο DPP-4 ανακαλύφθηκε το 1995, εντοπίζεται στην ψηκτροειδή παρυφή του εντερικού βλεννογόνου, στο νεφρικό επιθήλιο, στο ενδοθήλιο των τριχοειδών, αλλά και στη κυκλοφορία .

Μελέτες έδειξαν ότι σε φυσιολογικές συνθήκες η χορήγηση μικρών, γρήγορα απορροφούμενων γευμάτων επάγει την παραγωγή και την έκκριση του GIP ενώ, αντίθετα, τροφές που περιέχουν σύνθετα συστατικά, χορηγούμενες σε μεγάλες ποσότητες, επάγουν την έκκριση του GLP-1.

Πλέον είμαστε  ικανοί να παράγουμε  τη συνθετική μορφή του GLP κατά 50% ανάλογη της ινκρετίνης ,έχοντας τα ίδια αποτελέσματα με αυτή αλλά με κατά πολύ πιο αυξημένο χρόνο ημίσειας ζωής που μπορεί να φτάσει τις 2 ώρες . Το συνθετικό ανάλογο του GLP ονομάζεται Exanetide και βρίσκεται στους σιελογόνους αδένες  μιας δηλητηριώδους σαύρας που φέρει το όνομα( Gilla monster)  και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2 περιορίζοντας τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία  . Η εξενατίδη προέρχεται από το exendin-4, ένα πεπτίδιο αποτελούμενο από 39 αμινοξέα

Σε ασθενείς με ΣΔΤ2, η χορήγηση εξενατίδης προκάλεσε αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης και μείωση της παραγωγής γλυκαγόνης από το πάγκρεας, μειώνοντας τις μεταγευματικές τιμές γλυκόζης πλάσματος αλλά και τις τιμές γλυκόζης νηστείας σε συνδυασμό με απώλεια βάρους που κυμαίνεται μεταξύ (1,5 -3 Κgr).

 Η κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της εξενατίδης είναι η ναυτία, η εμφάνιση της οποίας εξαρτάται από τη χορηγούμενη δόση και δεν αποτελεί λόγο διακοπής της χορήγησης του φαρμάκου, καθώς υποχωρεί με  τη συνέχιση της θεραπείας.

Η λιραγλουτίδη (liralutide)είναι ανάλογο του GLP-1, αρκετά ανθεκτικό   στη δράση  του  ενζύμου  DPP-4,  με  χρόνο ημίσειας ζωής που ξεπερνά τις 12 ώρες .  H ανθεκτικότητα απέναντι στο DPP-4 επετεύχθητε με τη ενσωμάτωση στην ακολουθία του GLP-1ενός μορίου λιπαρού οξέος που περιορίζει το τρόπο αυτό την έκθεση   του στο DPP-4 .

Ο χρόνος ημίσειας ζωής των ινκρετινών μπορεί να αυξηθεί με τη χρήση  αναστολέων της DPP-4  , στη κατηγορία αυτή των φαρμάκων ανήκει η Σιταγλιπτίνη (sitagliprin ) που χρησιμοποιείται με επιτυχία σε διαβητικούς ασθενείς τύπου  2  .

Η DPP-4 είναι μια πεπτιδάση αποτελούμενη από 766 αμινοξέα, εντοπίζεται σε

πολλούς ιστούς, καθώς και στα Β-κύτταρα και τα Τ-κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.



Γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο (GIP)

Εκκρίνεται από τα Κ κύτταρα στο εγγύς έντερο (δωδεκαδάκτυλο και εγγύς νήστιδα) .Δεσμεύεται από ειδικούς υποδοχής της κυτταρικής μεμβράνης του β –κυττάρου  και διεγείρει τη παράγωγη cAMP που οδηγεί σε αύξηση έκκρισης ινσουλίνης .

 Η έλλειψη του υποδοχέα του GIP σε πειραματόζωα    τα κατέστησε να έχουν  διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη και υψηλές τιμές γλυκόζης νηστείας. Το GIP εκκρίνεται μόνο σε περιπτώσεις όπου η τιμή της γλυκόζης του πλάσματος είναι υψηλή .

Εκτός  από  την  έκκριση  ινσουλίνης,  το  GIP  συντελεί στο μεταβολισμό  των  λιπιδίων,  προάγει  τη  μετατροπή  των

ελεύθερων  λιπαρών  οξέων(FFA )  σε  τριγλυκερίδια,  ενεργοποιώντας τη λιποπρωτεϊνική λιπάση και βοηθά τον πολλαπλασιασμό των β-κυττάρων του παγκρέατος.

Σε αντίθεση με το GLP το GIP  δεν εμποδίζει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και δεν μειώνει τη ταχύτητα κένωσης του στομάχου .

Μουμτζής Αλέξανδρος
Ιατρός ενδοκρινολόγος ειδικός εφαρμογών διαιτητικής
Share this article :

Δημοφιλή Άρθρα

Η ιστοσελίδα δεν είναι υπεύθυνη για το περιεχόμενο των εξωτερικών συνδέσεων ,είτε των διαφημισεων που περιέχει.

Αρχειοθήκη ιστολογίου

 
Support : Creating Website | Johny Template | Mas Template
Copyright © 2013. diabetesgr - All Rights Reserved
Template Created by Creating Website Published by Mas Template
Proudly powered by Blogger